Nghiên cứu

Alzheimer là một trong những căn bệnh thoái hóa thần kinh khó điều trị nhất hiện nay, khi các phương pháp chủ yếu mới tập trung làm chậm tiến triển bệnh và giảm các yếu tố bệnh lý trong não, trong khi các mạng lưới thần kinh đã bị tổn thương vẫn khó phục hồi. 

Trong bối cảnh đó, công trình nghiên cứu “Towards Structural Restoration: Epigenetic Reprogramming and Direct Astrocyte-to-Neuron Lineage Conversion as Next-Generation Regenerative Neurotherapeutics” (Hướng tới phục hồi cấu trúc: Tái lập trình biểu sinh và chuyển đổi trực tiếp tế bào hình sao thành tế bào thần kinh như những liệu pháp thần kinh tái tạo thế hệ mới) của TS. Nguyễn Minh Hùng - Nhà khoa học tại Đại học Duy Tân cùng cộng sự được công bố trên tạp chí Molecular Neurobiology, NXB Springer Nature (SCIE, Q1, IF 6), đã đề xuất hướng tiếp cận rất mới, nhằm tái tạo cấu trúc thần kinh thông qua mô hình “tái tạo thần kinh ba tầng”, kết hợp điều chỉnh môi trường bệnh lý để mở khóa các rào cản biểu sinh và tái lập trình trực tiếp tế bào sao (astrocytes) thành tế bào thần kinh.

Công trình công bố trên tạp chí Molecular Neurobiology (SCIE, Q1, IF 6)

TS. Nguyễn Minh Hùng - Trung tâm Công nghệ Sinh học Dược, Trường Y Dược, ĐH Duy Tân cho biết: “Thực hiện nghiên cứu này, chúng tôi muốn nhấn mạnh rằng đây chưa phải là một phương pháp chữa khỏi Alzheimer mà là một nỗ lực mở rộng câu hỏi của y học tái tạo: từ việc làm thế nào để làm chậm quá trình mất neuron đến việc liệu có thể tạo ra những điều kiện cần thiết để phục hồi cấu trúc và chức năng của các mạng lưới thần kinh hay không. Để đưa ý tưởng này tiến gần hơn đến một liệu pháp thực tế, vẫn còn nhiều vấn đề cần được giải quyết, từ tính an toàn, độ chính xác của quá trình tái lập trình, khả năng tích hợp chức năng của các neuron mới cho đến việc kiểm chứng qua các nghiên cứu lâm sàng. Vì vậy, chúng tôi xem nghiên cứu này như một lộ trình khoa học cho những bước tiếp theo, thay vì một giải pháp điều trị đã hoàn thiện.”

Chuyển từ bảo vệ tế bào thần kinh sang nghiên cứu khả năng tái tạo

Bắt đầu từ thực tế, các thuốc kháng amyloid đã tạo ra một bước tiến quan trọng khi chứng minh rằng việc loại bỏ amyloid-β có thể làm chậm một phần quá trình suy giảm nhận thức ở một số nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm. Tuy nhiên, những phương pháp này chủ yếu tác động vào quá trình bệnh lý, chứ chưa trực tiếp tái tạo các mạng lưới thần kinh đã bị tổn thương.
 

TS. Nguyễn Minh Hùng - Trung tâm Công nghệ Sinh học Dược, Trường Y Dược, ĐH Duy Tân

Đây chính là khoảng trống mở ra một câu hỏi lớn cho y học: liệu có thể phục hồi những tế bào thần kinh đã mất và tái cấu trúc các mạng lưới thần kinh bị tổn thương không?

Alzheimer là một bệnh thoái hóa thần kinh gây suy giảm nhận thức gắn liền với tổn thương tế bào thần kinh, mất synapse và sự phá vỡ dần các mạng lưới thần kinh. Bởi vậy, điểm mới nổi bật của công trình hướng đến chữa trị không nằm ở một loại thuốc đơn lẻ mà ở việc đề xuất kết hợp nhiều tầng can thiệp sinh học thành một hệ thống tái tạo thần kinh.

Tầng thứ nhất: là điều chỉnh môi trường bệnh lý bằng senotherapeutics. Các tế bào lão hóa và các tín hiệu viêm liên quan góp phần tạo nên môi trường bất lợi cho sự sống sót và hoạt động của các tế bào thần kinh mới. Vì vậy, nhóm nghiên cứu đề xuất trước hết phải “dọn đường”, tạo ra một môi trường não thuận lợi hơn cho quá trình tái tạo.

Tầng thứ hai: là mở khóa biểu sinh (epigenomic unlocking). Tế bào hình sao trưởng thành mang theo một chương trình phân tử duy trì bản sắc của chúng. Nghiên cứu này xem các cơ chế biểu sinh và các yếu tố điều hòa phiên mã là những “rào cản” khiến tế bào khó chuyển sang trạng thái thần kinh mới. Các công nghệ như CRISPR-dCas9 và các chất điều hòa biểu sinh được xem xét là những công cụ tiềm năng nhằm giảm bớt những rào cản này.

Tầng thứ ba: là tái lập trình số phận tế bào (cellular fate reprogramming). Các yếu tố phiên mã có khả năng thúc đẩy chương trình thần kinh có thể được sử dụng để hướng tế bào sao sang trạng thái neuron. Công trình đặc biệt nhấn mạnh rằng quá trình này không đơn giản chỉ là “đổi hình dạng” của tế bào mà còn cần đồng thời giải quyết các thay đổi về phiên mã, chuyển hóa năng lượng và khả năng tồn tại của neuron mới.

Tái lập trình tế bào não đòi hỏi sự phối hợp của nhiều yếu tố phân tử

Một trong những vấn đề quan trọng mà công trình cố gắng giải quyết là việc tái lập trình tế bào trong não không thể chỉ dựa vào việc kích hoạt một số yếu tố phân tử.

Môi trường não ở bệnh Alzheimer có tình trạng viêm mạn tính, rối loạn chuyển hóa và tổn thương của mạng lưới thần kinh. Vì vậy, ngay cả khi tạo được một neuron mới, neuron đó vẫn phải sống sót, hình thành synapse thích hợp và thực sự hòa nhập vào mạng lưới thần kinh. Nhóm tác giả vì thế nhấn mạnh sự khác biệt giữa “có các dấu ấn của neuron” và “thực sự tích hợp chức năng vào mạch thần kinh”.

Một thách thức khác là nguy cơ chuyển đổi quá nhiều tế bào sao. Astrocytes không phải là những tế bào “dư thừa”, chúng đóng vai trò quan trọng trong cân bằng ion, hỗ trợ chuyển hóa và duy trì chức năng của mạng lưới thần kinh. Vì vậy, nếu chuyển đổi không chọn lọc, việc làm giảm quá mức quần thể astrocyte có thể gây tác dụng ngược. Công trình đề xuất hướng “selective conversion”, ưu tiên các quần thể astrocyte bệnh lý trong khi vẫn bảo tồn các astrocyte có chức năng bảo vệ.

“Chúng tôi thẳng thắn nhìn nhận những tranh luận còn tồn tại trong lĩnh vực tái lập trình astrocyte-to-neuron, đặc biệt là vấn đề truy dấu dòng tế bào (lineage tracing) và hiện tượng “pseudo-conversion”. Một số nghiên cứu trước đây đã đặt câu hỏi về độ tin cậy do những sai lệch kỹ thuật liên quan đến vector virus và khó khăn trong việc xác định chính xác nguồn gốc của các tế bào sau quá trình chuyển đổi. TS. Nguyễn Minh Hùng chia sẻ.

Điều này khiến việc xác nhận “tế bào này thực sự xuất phát từ astrocyte và đã trở thành neuron” trở thành một yêu cầu quan trọng trước khi tiến tới ứng dụng trên người.

Từ nghiên cứu đến thực tế: AI, mRNA-LNP và Digital Twin có thể đóng vai trò gì?

Một điểm đáng chú ý khác của công trình là việc kết nối sinh học tái tạo với các công nghệ mới như mRNA-lipid nanoparticles (mRNA-LNPs), trí tuệ nhân tạo (AI) và Neurological Digital Twins (NDTs).
 

Sơ đồ tái tạo thần kinh tại chỗ thông qua điều hòa vi môi trường 

theo thứ bậc, tái cấu trúc biểu sinh và tái lập trình dòng tế bào

mRNA-LNP được xem xét như một hướng phân phối vật liệu di truyền tạm thời, có thể giúp giảm bớt một số hạn chế của các vector virus truyền thống. Công trình đặc biệt quan tâm đến khả năng sử dụng các hệ mang thuốc nano để hướng can thiệp tới những quần thể tế bào hình sao bệnh lý thay vì chuyển đổi tràn lan.

Trong khi đó, Neurological Digital Twin được đề xuất như một công cụ tính toán tiềm năng để tích hợp dữ liệu của từng bệnh nhân, mô phỏng diễn tiến bệnh và hỗ trợ xác định thời điểm can thiệp phù hợp. Tuy nhiên, nhóm tác giả cũng nhấn mạnh rằng công nghệ này hiện vẫn đang ở giai đoạn phát triển và cần được kiểm chứng lâm sàng dài hạn trước khi có thể trở thành một công cụ hỗ trợ điều trị thực tế.

Như vậy, giá trị thực tế trước mắt của công trình không phải là đưa ra một phương pháp chữa Alzheimer đã sẵn sàng áp dụng trên bệnh nhân mà là xây dựng một lộ trình nghiên cứu có thể kiểm chứng từng bước, từ mô hình tế bào, mô hình tiền lâm sàng, đánh giá an toàn, xác nhận nguồn gốc tế bào cho đến kiểm chứng khả năng tích hợp chức năng của neuron mới.

Định hướng nghiên cứu biến khung lý thuyết thành các mô hình tiền lâm sàng có thể kiểm chứng

Theo định hướng được đề xuất trong công trình, bước tiếp theo cần tập trung vào việc biến khung lý thuyết thành các mô hình tiền lâm sàng có thể kiểm chứng.

Lộ trình được đề xuất gồm các giai đoạn: giảm tải tế bào già hóa và các tín hiệu độc hại; đánh giá khả năng khôi phục tính linh hoạt biểu sinh; kiểm soát quá trình tái lập trình astrocyte; sau đó đánh giá khả năng tích hợp chức năng của neuron mới vào mạng lưới thần kinh.

Một nguyên tắc xuyên suốt là an toàn và khả năng kiểm chứng phải đi trước hiệu quả. Các nghiên cứu tương lai cần sử dụng những phương pháp lineage tracing có độ chính xác cao, đánh giá nguy cơ mất astrocyte, rối loạn cân bằng kích thích-ức chế và kiểm chứng trên các quần thể bệnh nhân đa dạng.

Công trình của nhóm tác giả vì thế mở ra một cách nhìn mới về thoái hóa thần kinh trong Alzheimer: thay vì chỉ tập trung vào việc ngăn chặn tổn thương tiếp diễn, nghiên cứu đặt vấn đề về khả năng chủ động phục hồi cấu trúc thần kinh bằng cách kết hợp sinh học tế bào, biểu sinh, công nghệ nano, AI và mô hình hóa cá thể hóa. Đây là một hướng nghiên cứu đầy triển vọng, nhưng cũng là một lĩnh vực đòi hỏi phải được kiểm chứng nghiêm ngặt trước khi có thể triển khai ứng dụng lâm sàng.

(Truyền Thông)